현대 신약 개발 및 테스트에서의 장기온칩 플랫폼
실용적인 워크플로우, 일반적인 장기 모델, 그리고 진화하는 규제 환경
장기온칩(OOC) 플랫폼은 생리학적으로 관련성 있는 데이터를 생성하기 위해 장기 수준의 구조와 기능을 재현하는 인간 세포 기반의 미세유체 시스템입니다. 본 가이드에서는 가장 널리 사용되는 장기칩과 그 중요성, OOC가 신약 개발 단계에 어떻게 적합한지, 그리고 OOC의 채택이 점차 증가하도록 만드는 규제 변화에 대해 설명합니다.
오가노이드, 장기온칩 및 미세생리학적 시스템 간의 차이
미세생리학적 시스템이라는 신 분야를 탐구할 때, 용어를 이해하고 본질적인 차이점을 파악하는 것은 어려울 수 있습니다. 첨단 시험관 내(in vitro) 모델링에는 오가노이드, 장기온칩(OOC) 시스템, 미세생리학적 시스템(MPS)과 같은 여러 상호 보완적인 기술이 포함되며, 각각은 생물학적 및 공학적 복잡성과 응용 분야에서 차이가 있습니다.
오가노이드
오가노이드는 내재적 발달 프로그램에서 비롯된 3차원 자체 조직화 줄기세포 유래 미니 장기입니다. 유도만능줄기세포(iPSCs), 배아줄기세포 또는 성체줄기세포에서 생성될 수 있으며, 종종 뇌 오가노이드에서 발견되는 피질층과 같이 조직 특이적 구조를 나타냅니다. 오가노이드는 높은 생물학적 복잡성을 제공하지만 일반적으로 관류(perfusion)가 제한적이며 기계적 자극이 부족합니다.
오가노이드는 종종 스페로이드(spheroids) 및 튜머로이드(tumoroids)와 혼동되지만, 이러한 3D 모델은 서로 다른 수준의 복잡성을 나타내며 별개의 실험 목적을 위해 사용됩니다:
- 스페로이드는 저접착 조건(예: 행잉 드롭 플레이트, 초저접착 플레이트 또는 스너 배양)에서 자체 조립되는 하나 이상의 세포 유형으로 구성된 단순한 3D 응집체입니다. 고통량 약물 스크리닝에 널리 사용됩니다.
- 튜머로이드는 환자 유래 종양 오가노이드로, 1차 종양 조직에서 생성된 오가노이드의 전문화된 하위 집합입니다. 이들은 종양 이질성, 유전자 변이를 보존하며, 경우에 따라 미세환경적 특징도 유지하여 정밀 종양학(precision oncology)에 가치 있는 도구입니다 [1].
오가노이드 모델링에 대해 더 알아보고, 정적 배양에서 동적 배양으로 전환하는 방법을 확인하세요.
장기온칩 (Organ-on-Chip)
장기온칩 장치는 인간 세포, 제어된 미세유체 흐름 및 기계적 단서를 결합하여 장기 수준의 구조, 기능 및 미세환경적 힘을 재현하는 미세공학 시스템입니다. 오가노이드에 비해 OOC는 영양분 공급, 노폐물 제거 및 전단 응력(shear stress), 호흡 운동 또는 연동운동과 같은 동적 생리학적 조건 재현을 위해 흐름 제어에 크게 의존합니다.
미세생리학적 시스템 (Microphysiological Systems, MPS)
미세생리학적 시스템(MPS)은 조직, 장기 또는 다중 장기 규모에서 인간 생리학적 기능을 재현하는 모든 시험관 내(in vitro) 모델을 포괄하는 총칭입니다. MPS에는 다음이 포함됩니다:
- 장기온칩 시스템
- 오가노이드
- 관류되는 튜머로이드 또는 스페로이드
- 합성 바이오 프린팅 미세조직
- 정적 트랜스웰 공동배양
- 다중 장기 “바디온칩(body-on-chip)” 플랫폼
MPS의 복잡성 계층 구조
첨단 시험관 내 모델은 기본 3D 배양에서 시작하여 인간 생리학을 더 밀접하게 재현하는 동적 미세공학 시스템으로 진행되는 광범위한 복잡성 펙트럼을 포괄합니다.
스페로이드 → 튜머로이드 → 오가노이드 → 장기온칩 → 완전한 미세생리학적 시스템
| 특징 | 스페로이드 | 튜머로이드 | 오가노이드 | 장기온칩 |
|---|---|---|---|---|
| 3D 구조 | 단순 구형 | 환자 유래 구조 | 장기 유사 | 공학적 미세환경 |
| 세포 공급원 | 세포주/혼합 | 1차 종양 | 줄기세포 | 1차 또는 iPSC 유래 |
| 구조 | 최소 | 종양 특이적 | 조직 특이적 | 장치 정의 |
| 관류 | ❌ 없음 | ❌ 없음 | ❌ 없음 (하이브리드 제외) | ✅ 제어됨 |
| 기계적 힘 | ❌ 없음 | ❌ 없음 | ❌ 없음 | ✅ 생리학적 |
| 약물 테스트 | 중규모 | 환자 특이적 | 질병 특이적 | 기계적 PK/PD |
| 전단 응력 | ❌ 없음 | ❌ 없음 | ❌ 최소 | 완전 조정 가능 |
| 개인화 | 낮음 | 매우 높음 | 높음 | 중간~높음 |
| 재현성 | 양호 | 중간 | 중간~높음 | 높음 |
신약 개발 및 테스트에서 동물 모델의 한계
신약 개발은 여전히 잘 알려진 ‘번역 격차(translation gap)’에 직면해 있습니다. 즉, 쥐 모델에서의 유망한 전임상 결과가 인간 임상 시험에서는 재현되지 않는 현상입니다. 대부분의 실패는 후보 물질이 동물 연구에서 인간 시험으로 넘어갈 때 효능 부족이나 예상치 못한 독성 때문에 발생합니다 [3]. 또한, 동물 실험 감축을 위한 FDA의 2025년 로드맵은 알츠하이머병 및 염증성 질환과 같은 분야에서 동물 기반 데이터가 성공 예측 인자로 특히 부적합했음을 강조합니다 [4].
주요 한계 중 하나는 화합물이 동물에게는 안전해 보이지만 인간에게는 심각한 해를 끼칠 수 있다는 점입니다. 이는 종 간에 대사, 면역 반응, 수용체 생물학 및 조직 감수성이 현저히 다르기 때문입니다. 잘 문서화된 사례로는 항바이러스제인 피알루리딘(FIAU)이 있습니다. 이 약물은 동물 실험을 통과했지만 인간 임상 시험에서 치명적인 간부전과 젖산 산증(lactic acidosis)을 유발했습니다 [5].
반대 시나리오: 위음성(False Negatives)
반대로, 특정 동물 종에서의 독성 때문에 잠재적으로 효과적인 약물이 잘못 거부되는 경우도 발생합니다. 고전적인 사례는 페니실린으로, 인간에게는 안전하고 생명을 구하는 약이지만 기니피그에게는 치명적일 수 있습니다 [6]. 이러한 ‘위음성’ 사례는 인간 안전 결정을 solely 동물 반응에만 근거할 때 내재된 위험을 보여줍니다.
인간 질병 메커니즘 모델링
안전성 평가를 넘어, 동물 모델은 질병에 대한 초기 기계론적 이해에도 영향을 미치며, 이는 표적 식별 및 신약 발견 전략을 형성합니다. 그러나 인간의 질병 생물학이 동물에서 관찰된 것과 크게 다를 경우, 전체 발견 프로그램이 오해의 소지가 있는 가정에 기반하여 구축될 수 있습니다. 대표적인 사례가 알츠하이머병(AD)입니다. 수십 년간의 쥐 연구는 임상적 이점으로 일관되게 연결되지 않는 기계론적 가설을 만들어냈습니다 [2]. 최근 연구 리뷰들은 현재 쥐 모델들이 알츠하이머병의 임상적 이질성을 자주 포착하지 못하며, 많은 모델들이 인간에서 주로 불규칙한 질병 부담과 비교했을 때 가족성 돌연변이 주도 메커니즘을 과도하게 대표한다고 주장합니다 [7].
약물 테스트를 위해 장기온칩 기술이 제공하는 향상된 인간 관련성
OOAC(장기온칩) 분야의 최근 분석에 따르면, 단일 및 다중 장기 칩은 복잡한 질병을 모델링하고, 임상 약물 반응의 측면을 재현하며, 기존 모델이 놓치는 인간 특이적 생물학을 포착할 수 있습니다 [9]. 그러나 이러한 전환은 FDA 현대화법 2.0(FDA Modernization Act 2.0, 2022)과 같은 지원 정책 변화를 따르고 있으며, 완전한 규제 및 업계 채택을 위해서는 몇 가지 과제가 해결되어야 합니다. 이는 의무적인 동물 실험 대신 비동물 방법을 사용할 수 있도록 허용한 미국의 첫 번째 입법입니다 [10].
OOC는 정적 2D 배양 시스템에서는 달성할 수 없는 공학적 미세환경을 제공합니다. 접시 기반 assays와 달리, 장기온칩은 현실적인 장기 기능에 필수적인 생리학적 조건을 유지할 수 있습니다. 이는 다음을 포함합니다:
- 3D 구조 또는 3D 유사 조직화 공동배양
- 영양분 공급, 노폐물 제거 및 조직 수준 약동학을 위한 지속적 관류
- 제어된 생화학적 구배(산소, 사이토카인, 약물)
- 기능적 조직-조직 인터페이스(예: 상피-내피)
- 동적 기계적 힘(전단 응력, 기계적 압축/스트레칭)
OOC는 생리학적으로 관련성 있는 기계적 및 생화학적 단서 하에서 인간 세포를 활용하므로, 종 특이적 생물학과 같은 동물 실험의 주요 실패 지점을 극복하는 것을 목표로 합니다.
OOAC/MPS 시스템의 “인간 우위”에 대한 가장 명확한 증거 중 일부는 종양학 및 면역종양학 분야에서 나옵니다. 여기서 목표는 독성 테스트뿐만 아니라 환자 특이적 치료 반응을 예측하는 것입니다. 최근 리뷰들은 미세생리학적 시스템이 혈관, 기질 상호작용 및 면역 구성 요소를 포함하는 인간 종양 미세환경의 요소를 재현하여, 동물 모델이나 정적 배양에서는 실현하기 어려운 방식으로 면역요법 및 종양-면역 역학을 평가할 수 있다고 강조합니다 [11].
신약 개발 및 테스트 파이프라인에서의 장기온칩
신약 개발은 아래 그림에 설명된 대로 표적 검증부터 임상 시험 및 최종 승인에 이르는 전통적인 파이프라인을 통해 볼 수 있듯, 길고 비용이 많이 들며 실패하기 쉬운 과정입니다. 각 단계에서 수천 개의 약물 후보군이 점차 필터링되어 소수만이 인간 시험에 진입하고, 극소수만이 시장에 출시됩니다. 제약 R&D가 인간 관련 전임상 방법으로 전환함에 따라, 장기온칩 시스템은 신약 개발 파이프라인의 여러 단계에 점점 더 통합되고 있습니다. 그 가치는 인간 생물학과 실시간 분석을 결합하여 오랜 번역적 과제를 해결하는 데 독특하게 적합하다는 데 있습니다. OOC는 전통적인 동물 연구가 종종 놓치는 ADME(흡수, 분포, 대사, 배설), 독성 및 질병 모델링에서 인간 특이적 반응을 재현할 수 있습니다 [9].
초기 발견: 질병 모델링 및 표적 식별
신약 개발의 가장 초기 단계에서 연구자들은 질병 메커니즘을 이해하고 처리 가능한 약물 표적을 식별하려고 합니다. OOC는 제어된 미세환경 조건 하에서 인간 병태생리학을 모델링함으로써 이러한 통찰력을 가능하게 합니다.
이 단계에서 OOC의 추가 가치는 염증, 저산소증, 기계적 스트레스 또는 조절 장애된 장벽 기능과 같은 질병 특이적 단서를 재현할 수 있는 능력입니다. 인간 중심 모델은 특히 iPSC 유래 세포나 1차 환자 세포를 파종할 때 환자 이질성을 더 잘 반영합니다. 예를 들어, 종양온칩 모델은 전이 행동 및 약물 저항 메커니즘을 포함하는 3D 종양 미세환경을 재현합니다. 또한 염증성 장질환(IBD), 장벽 기능 장애 및 마이크로바이옴 상호작용과 같이 인간으로부터 정확한 기계론적 반응이 필요한 질병은 장온칩(gut-on-chip) 기술을 사용하여 모델링할 수 있습니다.
리드 최적화: 시험관 내 ADME 및 약동학
표적이 식별되면, 리드 화합물은 흡수, 분포, 대사 및 배설(ADME)에 대해 스크리닝되어야 합니다. 이때 다중 장기 OOC 플랫폼이 두각을 나타냅니다.
- 이들은 인간 유사 PK(약동학) 궤적을 재현하는 장-간-신장과 같은 연결된 장기 시스템을 지원합니다.
- 제어된 흐름은 약물 노출의 정밀한 조절을 가능하게 하여 농도-시간 곡선의 더 정확한 예측을 가능하게 합니다.
- 장기온칩은 임상 결과와 상관관계가 있는 대사체 프로파일링과 같은 인간 관련 지표를 생성할 수 있습니다.
예를 들어, 간-신장 미세유체 루프는 담즙 배출 및 신장 배설을 시뮬레이션합니다. 여러 연구에서는 OOC가 경구 흡수율 및 약물-약물 상호작용 예측을 포함하여 쥐 모델보다 인간 PK 행동을 더 정확하게 재현할 수 있음을 입증했습니다 [9].
전임상 안전성 평가: 독성학 및 오프-타겟 효과
독성은 임상 시험 실패의 가장 흔한 원인입니다. OOC 플랫폼은 동물 또는 임상 시험 전에 인간 특이적 독성 효과를.flagging(식별)하는 데 탁월합니다. 이는 인간 세포 조건 하에서 장기 특이적 독성 assays를 허용합니다. 예를 들어, 3D 소엽 구조를 갖춘 간 칩은 간 대사 동안 약물-약물 상호작용 독성을 연구하는 데 사용되었습니다. 다중 장기 시스템은 온-타겟 및 오프-타겟 독성을 동시에 모니터링할 수 있습니다. 한 설계는 간 칩과 심장 칩을 바이오센서와 통합하여 대사된 암 약물이 간독성과 심장독성을 모두 유발한다는 것을 보여주었습니다.
이러한 칩 테스트는 동물 연구에서 보이지 않았던 독성 liabilities를 올바르게 식별했습니다. 중요하게도, 인간 OOC는 동물이 놓치는 부작용(예: 임상적으로 관찰된 심장 또는 신장 독성)을 드러낼 수 있습니다. 따라서 OOC는 임상 시험 전에 인간 특이적 독성을 가진 후보군을 걸러내는 후기 전임상 안전성 평가 도구로构想됩니다.
번역적 PK/PD 및 정밀 의학
OOC는 개인 환자 반응을 예측하고 emerging field인 맞춤형 의학을 지원하는 데 특히 유망합니다. 이들은 종양 생검 및 ex-vivo 미세조직 테스트를 포함하여 환자 유래 세포의 사용을 허용합니다. 이러한 시스템은 여러 치료 요법을 ex vivo에서 테스트하는 데 사용될 수 있습니다. 예를 들어, SliceChip 설정은 마우스 췌장 섬의 장기 배양을 가능하게 했으며, 두 챔버 모두에서 비교 가능한 포도당 동역학과 낮은 전단 응력을 제공했고, 세포 외 전기생리학 및 인슐린 분비 분석을 결합할 수 있게 했습니다. 제어된 관류는 포도당 및 아미노산 자극 테스트를 가능하게 하여, 이 시스템을 당뇨병 약물 개발에 관련성 있게 만들었습니다.
신약 개발에서 장기온칩 채택을 위한 규제 및 정책 환경
글로벌 규제 환경은 인간 관련성 높은 비동물 테스트 방법으로 역사적인 전환을 겪고 있으며, OOC 플랫폼은 이 변환의 중심에 있습니다. OOC가 아직 동물 연구를 완전히 대체하지는 않지만, 법적 및 정책 환경은 이제 신약 개발 및 테스트 파이프라인으로의 통합을 강력히 권장합니다.
미국: 비동물 테스트로의 정책 모멘텀
최근 미국의 입법 및 FDA 조치는 MPS(OOC 포함)로의 전환을 가속화했습니다. 2022년 12월 29일에 서명된 **FDA 현대화법 2.0(FDA Modernization Act 2.0)**은 약물 스폰서가 전임상 안전 기준을 충족하기 위해 동물 실험에 의존해야 한다는 수십 년 된 요구 사항을 제거합니다 [12]. 이 법률 하에서, OOC, 오가노이드, iPSC 유래 조직 및 계산 모델을 포함한 **새로운 접근 방법론(NAMs, New Approach Methodologies)**은 전임상 안전성 및 효능 데이터 생성을 위해 명시적으로 허용됩니다. 이 법안을 시행하기 위해 FDA는 2022년 NAMs 프로그램을 설립하여 비동물 기술을 평가하고 자격을 부여하기 위해 직원, 인프라 및 자금을 투입했습니다.
신약을 위한 혁신적 과학 및 기술 접근법(ISTAND) 프로그램은 특정 규제 사용 맥락에서 새로운 방법론의 자격을 얻도록 설계되었습니다. 2024년의 조치 중 하나는 약물 유발 간 손상(DILI)을 예측하도록 설계된 장기온칩 기술의 수용이었습니다 [13].
2025년, FDA는 단클론항체 및 기타 치료제의 동물 실험 요구 사항을 단계적으로 폐지하는 다년간 계획을 공개적으로 발표하며 다음과 같이 명시했습니다:
“첨단 세포 기반 모델, 오가노이드 및 장기온칩 시스템은 전임상 개발 내에서 과학적으로 정당화된 대안으로 통합될 것입니다.” — FDA 보도자료, 2025 [14]
이 로드맵은 스폰서가 사용 맥락별 자격 획득, 기존 assays와의 교차 검증 및 OOC 생성 안전 데이터 제출 증가로 시작하여 전임상 패키지의 일부로 OOC를 통합하기 위한 단계별 전략을 제공합니다.
유럽 연합: 비동물 접근법으로의 전환 가속화
EU는 오랫동안 윤리적이고 과학적으로 견고한 동물 실험 대안 발전을 선도해 왔습니다. 규제 기관들은 연구 및 안전 평가에서 동물 사용 퇴출을 위한 장기 전략의 일환으로 OOC, 오가노이드 및 MPS의 통합을 점점 더 촉진하고 있습니다. 유럽 법령은 동물 실험의 대체(Replacement), 감소(Reduction) 및 개선(Refinement)인 3Rs 원칙을 의무화합니다. 이 법적 기반은 장기온칩 시스템을 포함한 새로운 접근 방법론(NAMs)을 통합하기 위한 EU 차원의 이니셔티브를 뒷받침합니다.
2021년, 유럽 의회는 과학, 농업 및 규제 안전에서 동물 실험을 제거하기 위한 조정된 EU 수준 로드맵을 촉구하는 결의안을 통과시켰습니다.
이 지침은 다음의 신속한 채택을 촉구했습니다:
- 미세생리학적 시스템
- 오가노이드
- 시험관 내 NAMs
- 첨단 계산 모델링
2023년 말, 유럽 의약품청(EMA)은 안전성 테스트 및 3Rs 방법에 대한 규제 가이드라인 업데이트를 제안하는 개념 논문을 발행했습니다. 이 문서는 OOC와 오가노이드를 NAM 기반 제출을 위한 후보 플랫폼으로 명시적으로 언급합니다.
EMA는 또한 다음을 지원합니다:
- NAM 개발자를 안내하기 위한 과학적 조언 회의
- MPS 및 OOC assays를 위한 자발적 자격 경로
- 글로벌 수용을 장려하기 위한 국제 기관과의 규제 정렬
2025년, 유럽 제약 산업 협회 연합(EFPIA)은 다음을 권장하는 전략 문서를 발표했습니다:
- NAM 채택을 위한 규제 인센티브
- EMA, FDA 및 PMDA 간의 조화
동물 실험으로부터의 전환을 가속화하기 위한 업데이트된 가이드라인
미래 전망
앞으로 장기온칩 분야는 의미 있는 변환기를 겪고 있습니다. 그러나 3Rs 프레임워크나 현재 입법이 긴 신약 개발 여정에서 동물 모델이 오늘날 완전히 대체되고 있음을 의미하지는 않는다는 점을 강조하는 것이 중요합니다. OOC 및 기타 NAMs는 이미 신약 개발에서 동물 모델과 함께 사용되고 있는 강력하지만 보완적인 도구를 나타냅니다. 규제 모멘텀과 기술 성숙도는 이제 더 광범위한 OOC 채택을 점점 더 실현 가능하게 만들기 위해 수렴하고 있습니다.
압력 기반 흐름 시스템 전문 지식으로, 우리는 장기온칩의 성공이 단순히 공학적 우수성 이상에 달려 있음을 매일 목격합니다. 이는 제약사, 학술 연구자, 규제 기관 및 기술 제공업체 간의 일관된 협력을 통해 지원되는 다중 장기 통합 및 자동화를 필요로 합니다. 이러한 협력 생태계는 OOC가 혁신적인 연구 장치에서 전임상 워크플로우의 표준 구성 요소로 얼마나 빠르게 진화할지를 결정할 것입니다.
미래를 형성하는 주요 힘 중 하나는 전신 미세생리학적 시스템(whole-body microphysiological systems)으로의 전환입니다. 장, 간, 신장, 혈관 및 면역 모듈을 연결하면 인간 전신 반응을 더 잘 반영하는 방식으로 약물 ADME를 연구할 수 있습니다. 동시에, 향후 10년은 분명히 자동화 및 산업화를 향한 결정적인 추진력을 가져올 것입니다. 장기온칩 관류, 실시간 모니터링 및 표준화된 칩 형식은 재현 가능하고 GLP(우수실험실관리기준) 준비가 된 워크플로우를 가능하게 할 것입니다. 운영 복잡성을 줄임으로써, 자동화는 제약 팀이 발견, ADME 테스트 및 전임상 독성학에 OOC를 통합하는 장벽을 낮추어, 제약 채택에 필요한 예측 가능성과 견고성을 제공합니다.
마지막으로, 아마도 가장 중요한 동인은 규제 채택입니다. FDA 현대화법 2.0, NAMs 프로그램, ISTAND 및 EMA 내의 병렬 발전은 새로운 규제 시대의 공식적인 시작을 표시합니다. 이러한 정책은 동물 실험을 제거하지 않지만, 제출물에 OOC 데이터를 포함하고 정의된 사용 맥락에 대해 칩 기반 assays를 검증하기 위한 명확한 경로를 수립합니다.
진화하는 환경에서 산업계와 학계에 대한 조언은 명확합니다: 대상 영역에서 OOC 통합을 시작하십시오. 내부 전문성을 구축하고, 비교 데이터셋을 생성하며, 검증 노력에 참여하십시오. 신약 개발의 미래는 어느 한 이해관계자에 의해 형성되는 것이 아니라, 동물 모델 의존도를 줄이고 인간 관련성을 높이라는 공통 목표를 공유하는 생물학자, 엔지니어, 규제 기관 및 기술 개발자 간의 집단적 정렬에 의해 형성될 것입니다.
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관련 전문 지식
References
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[2] V. Carvalho, M. Bañobre-López, G. Minas, S. F. C. F. Teixeira, R. Lima, and R. O. Rodrigues, “The integration of spheroids and organoids into organ-on-a-chip platforms for tumour research: A review,” Bioprinting, vol. 27, p. e00224, Aug. 2022, doi: 10.1016/j.bprint.2022.e00224.
[3] D. Sun, W. Gao, H. Hu, and S. Zhou, “Why 90% of clinical drug development fails and how to improve it?,” Acta Pharm Sin B, vol. 12, no. 7, pp. 3049–3062, Jul. 2022, doi: 10.1016/j.apsb.2022.02.002.
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