现代药物开发与测试中的器官芯片平台
实用的工作流程、常见器官模型以及不断演进的监管环境。
器官芯片（OOC）平台是基于人类细胞的微流控系统，通过重建器官水平的结构和功能，从而产生具有高度生理相关性的数据。本指南介绍了目前最常用的器官芯片及其重要性、器官芯片在药物开发各阶段中的应用，以及推动器官芯片日益普及的监管政策变化。
类器官、器官芯片与微生理系统的区别
在探索微生理系统这一新兴领域时，理清专业术语并理解它们之间的核心区别往往是一个挑战。先进的体外建模包含了几种互补的技术，如类器官（organoids）、器官芯片（OOC）系统和微生理系统（MPS），它们在生物学复杂性、工程学复杂性以及应用场景上各不相同。
类器官（Organoids）
类器官是三维、自组织的、由干细胞衍生的微型器官，其形成基于细胞内在的发育程序。它们可以由诱导多能干细胞（iPSCs）、胚胎干细胞或成体干细胞培养而成，通常展现出组织特异性的结构，例如脑类器官中存在的皮层结构。类器官提供了极高的生物学复杂性，但通常灌流能力有限，且缺乏机械刺激。
类器官经常与细胞球（spheroids）和肿瘤类器官（tumoroids）混淆，尽管这些3D模型代表着不同程度的复杂性并服务于不同的实验目的：
- 细胞球（Spheroids）是由一种或多种细胞类型组成的简单3D聚集体，在低粘附条件（例如悬滴培养板、超低吸附板或旋转培养）下自组装形成。它们被广泛应用于高通量药物筛选。
- 肿瘤类器官（Tumoroids）源自患者个体肿瘤，是由原发性肿瘤组织培养而成的类器官的一个特定亚群。它们保留了肿瘤的异质性、基因突变，有时还保留了微环境特征，这使得它们在精准肿瘤学中极具价值 [1]。
了解更多关于类器官建模的信息，以及如何从静态培养转向动态培养。
器官芯片（Organ-on-Chip）
器官芯片设备是微工程系统，它将人类细胞、受控的微流控流体和机械线索结合在一起，以重现器官水平的结构、功能和微环境受力。与类器官相比，器官芯片高度依赖流体控制来进行营养物质输送、废物清除，以及重现如剪切应力、呼吸运动或肠道蠕动等动态生理条件。
微生理系统（Microphysiological Systems, MPS）
微生理系统（MPS）是一个统称，涵盖所有能在组织、器官或多器官尺度上重现人体生理功能的体外模型。
- 器官芯片系统
- 类器官（Organoids）
- 可灌注的肿瘤类器官或细胞球
- 合成的生物3D打印微组织
- 静态Transwell共培养模型
- 多器官的“人体芯片（body-on-chip）”平台
MPS的复杂性层级
先进体外模型跨越了广泛的复杂性谱系，从基础的3D培养开始，逐步向能更真实重现人体生理的动态微工程系统发展。
细胞球 → 肿瘤类器官 → 类器官 → 器官芯片 → 完整的微生理系统
| 特征 | 细胞球 | 肿瘤类器官 | 类器官 | 器官芯片 |
|---|---|---|---|---|
| 3D结构 | 简单球体 | 源自患者的结构 | 类器官结构 | 工程化微环境 |
| 细胞来源 | 细胞系/混合 | 原发肿瘤 | 干细胞 | 原代细胞或iPSC衍生 |
| 架构 | 极简 | 肿瘤特异性 | 组织特异性 | 设备定义 |
| 灌流 | ❌ 无 | ❌ 无 | ❌ 无（除非混合模型） | ✅ 受控 |
| 机械力 | ❌ 无 | ❌ 无 | ❌ 无 | ✅ 生理级 |
| 药物测试 | 中通量 | 患者特异性 | 疾病特异性 | 机制性PK/PD |
| 剪切应力 | ❌ 无 | ❌ 无 | ❌ 极小 | 完全可调 |
| 个性化程度 | 低 | 极高 | 高 | 中等-高 |
| 可重复性 | 良好 | 中等 | 中等-高 | 高 |
药物开发与测试中动物模型的局限性
药物开发持续面临着一个众所周知的转化鸿沟：在啮齿类动物模型中令人鼓舞的临床前结果，往往无法在人体临床试验中重现。当候选药物从动物研究进入人体测试阶段时，大多数失败是由于疗效不足或出现了意料之外的毒性 [3]。此外，FDA在2025年关于减少动物测试的路线图中也强调，在阿尔茨海默病和炎症性疾病等领域，基于动物的数据在预测临床成功率方面表现得尤为糟糕 [4]。
一个关键的局限性在于，某种化合物在动物身上可能显得安全，但却对人体造成严重伤害，这是因为不同物种之间的代谢、免疫反应、受体生物学和组织易感性存在显著差异。一个记录详实的例子是非阿尿苷（FIAU），这是一种抗病毒化合物，它顺利通过了动物测试，但在人体试验中却引起了致命的肝功能衰竭和乳酸酸中毒 [5]。
相反的情境：假阴性
反之亦然，也会出现相反的问题：某些潜在有效的药物，可能会因为在特定动物物种中表现出毒性而被错误地淘汰。一个经典的案例是青霉素，它对人类来说是安全且能挽救生命的，但对豚鼠却是致命的 [6]。这些“假阴性”说明了仅凭动物的反应来做出人类用药安全决策的内在风险。
人类疾病机制建模
除了安全性评估之外，动物模型还会影响我们对疾病早期机制的理解，进而塑造靶点识别和药物发现策略。然而，当人类疾病生物学与在动物身上观察到的情况存在巨大差异时，整个药物发现项目都可能建立在误导性的假设之上。一个著名的案例是阿尔茨海默病（AD）：数十年的小鼠研究产生了许多机制假说，但这些假说并不能持续转化为临床效益 [2]。最近的研究综述指出，目前的小鼠模型经常无法捕捉到阿尔茨海默病的临床异质性，并且与人类中主要为散发性的疾病负担相比，许多模型过度代表了由家族性突变驱动的发病机制 [7]。
为什么器官芯片技术能为药物测试提供更好的人体相关性
近期对器官芯片领域的分析表明，单器官和多器官芯片能够模拟复杂的疾病，重现部分临床药物反应，并捕捉到传统模型所忽略的人体特异性生物学特征。然而，在实现全面的监管和行业采纳之前，还需克服几项挑战。这一转变正紧随支持性政策的变化而来，例如2022年的《FDA现代化法案2.0》，这是美国首部允许使用非动物替代方法取代强制性动物测试的立法 [10]。
器官芯片提供了静态2D培养系统无法实现的工程化微环境。与基于培养皿的检测不同，器官芯片可以维持实现真实器官功能所必需的生理条件，包括：
- 3D结构或类3D组织的共培养
- 用于营养输送、废物清除及组织层面药代动力学的连续灌流
- 受控的生化梯度（氧气、细胞因子、药物）
- 功能性组织-组织界面（如上皮-内皮界面）
- 动态机械力（剪切应力、机械压缩/拉伸）
由于器官芯片在生理相关的机械和生化线索下利用人类细胞，它们旨在克服动物测试的关键失败点，例如物种特异性生物学差异。
在肿瘤学和免疫肿瘤学领域，能够最清晰地展示器官芯片/微生理系统的“人类优势”。在这里，其目标不仅仅是毒性测试，还包括预测特定患者的治疗反应。近期的综述强调了微生理系统如何重现人类肿瘤微环境的关键元素，包括血管系统、基质相互作用和免疫成分，从而以动物模型或静态培养无法实现的方式来评估免疫疗法和肿瘤-免疫动力学 [11]。
器官芯片在药物开发与测试管线中的应用
药物开发是一个漫长、昂贵且极易失败的过程，正如下方图表所示，该图概述了从靶点验证、临床测试到最终获批的传统管线。在每一个阶段，成千上万的候选药物被逐步筛选，最终只有极少数能进入人体试验，能上市的更是寥寥无几。随着制药研发逐渐向与人体高度相关的临床前方法转变，器官芯片系统正在越来越多地被整合到药物开发管线的多个阶段中。它们的价值在于将人类生物学与实时分析相结合，使其独特地适用于解决长期存在的转化难题。器官芯片可以在ADME、毒性测试和疾病建模方面重现人体特异性反应，而这些往往是传统动物研究容易忽略的 [9]。
早期发现：疾病建模与靶点识别
在药物开发的最早阶段，研究人员致力于理解疾病机制并寻找可操作的药物靶点。器官芯片通过在受控的微环境条件下模拟人类病理生理学，帮助研究人员获取这些洞察。
器官芯片在此阶段的附加价值在于，能够重现疾病特异性线索，如炎症、缺氧、机械应激或屏障功能失调。尤其是当植入iPSC衍生的细胞或患者原代细胞时，以人类为中心的模型能更好地反映患者的异质性。例如，肿瘤芯片模型能够复制3D肿瘤微环境，包括转移行为和耐药机制；而对于需要精确人类机制反应的疾病，如炎症性肠病（IBD）、屏障功能障碍及微生物群落相互作用等，则可以使用肠道芯片技术进行建模。
候选化合物优化：体外ADME与药代动力学
一旦确定了靶点，就必须筛选候选化合物的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）特性。这正是多器官芯片平台脱颖而出的地方。
- 它们支持互联的器官系统，例如“肠-肝-肾”连接，从而重现类似人体的药代动力学（PK）轨迹。
- 受控的流体允许对药物暴露进行精确调节，从而能更准确地预测浓度-时间曲线。
- 器官芯片可以产生与临床发现相关的人体相关指标，如代谢物谱分析。
例如，肝-肾微流控循环回路可以模拟胆汁清除和肾脏排泄。多项研究表明，器官芯片在重现人体PK行为方面比啮齿类动物模型更准确，包括对口服吸收率和药物-药物相互作用的预测。
临床前安全性评估：毒理学与脱靶效应
毒性问题仍然是临床试验失败最常见的原因。器官芯片平台非常擅长在进行动物或临床测试之前，标记出人体特异性的毒性作用。它们允许在人类细胞条件下进行针对特定器官的毒性分析。例如，具有3D小叶结构的肝脏芯片已被用于研究肝脏代谢过程中的药物相互作用毒性。多器官系统可以同时监测在靶和脱靶毒性：一项设计将肝脏和心脏芯片与生物传感器整合在一起，证明了某种代谢后的抗癌药物同时引起了肝毒性和心脏毒性。这种芯片测试准确识别出了在动物研究中未被发现的潜在毒性风险。重要的是，人类器官芯片能够揭示动物无法表现出的不良反应（如临床观察到的心脏或肾脏毒性）。因此，器官芯片被设想为晚期临床前安全性评估的工具，在进入临床试验前筛除具有人体特异性毒性的候选药物。
转化PK/PD与精准医疗
器官芯片在预测个体患者反应方面极具潜力，有力支持了新兴的个性化医疗领域。它们允许使用源自患者的细胞，包括肿瘤活检和体外微组织测试。这些系统可用于在体外测试多种治疗方案。例如，SliceChip 装置实现了小鼠胰岛的长期培养，在两个培养室中均保持了相当的葡萄糖动力学和低剪切应力，并允许结合进行细胞外电生理和胰岛素分泌分析。受控灌流技术能够测试葡萄糖和氨基酸刺激，使得该系统非常适用于糖尿病药物开发。
器官芯片在药物开发应用中的监管与政策环境
全球监管环境正经历着向采用人体相关、非动物测试方法的历史性转变，而器官芯片平台正是这场变革的核心。尽管器官芯片目前还不能完全取代动物研究，但现行的法律和政策环境已强烈鼓励将其纳入药物开发与测试管线中。
美国：迈向非动物测试的政策势头
最近美国的立法和FDA的行动加速了向微生理系统（包括器官芯片）的过渡。于2022年12月29日签署的《FDA现代化法案2.0》取消了数十年来要求药物申办方必须依赖动物测试来满足临床前安全标准的硬性规定 [12]。根据该法案，明确允许使用新方法学（NAMs），包括器官芯片、类器官、iPSC衍生组织以及计算模型，来生成临床前安全性和有效性数据。为实施该法案，FDA于2022年成立了NAMs项目，配置专职人员、基础设施和资金用于评估和认证非动物技术。
新药创新科技方法（ISTAND）项目旨在为特定监管使用场景下的新型方法学提供认证。在2024年的一项行动中，接受了旨在预测药物性肝损伤（DILI）的器官芯片技术[13]。
在2025年，FDA公开宣布了一项多年计划，旨在逐步取消对单克隆抗体及其他疗法的动物测试要求，并明确指出：
先进的基于细胞的模型、类器官和器官芯片系统将被作为科学合理的替代方案纳入临床前开发中。”
——FDA 2025年新闻稿[14]
这一路线图为申办方将器官芯片作为临床前资料的一部分提供了一个逐步实施的策略：从特定使用场景的资格认证开始，到与现有检测方法的交叉验证，再到增加器官芯片安全性数据的提交。
欧盟：加速向非动物方法转变
欧盟长期以来在推动符合伦理且科学严谨的动物测试替代方案方面处于领导地位。监管机构日益推动器官芯片、类器官和MPS的整合，将其作为逐步淘汰研究和安全性评估中动物使用长期战略的一部分。欧洲立法强制执行动物实验的“替代、减少和优化”（3Rs）原则。这一法律基础支撑了全欧盟范围内引入包括器官芯片系统在内的新方法学倡议。
2021年，欧洲议会通过了一项决议，呼吁制定一个协调一致的欧盟层面路线图，以消除在科学、农业和监管安全性中的动物测试。
该指令敦促快速采用：
- 微生理系统（Microphysiological Systems, MPS）
- 类器官（Organoids）
- 体外新方法学（NAMs）
- 先进计算建模
在2023年底，欧洲药品管理局（EMA）发布了一份概念文件，提议更新安全性测试和3Rs方法的监管指南。
EMA进一步支持：
- 旨在指导NAM开发者的科学咨询会议
- 针对MPS和器官芯片检测的自愿认证途径
- 与国际机构在监管上保持一致，以鼓励全球认可
在2025年，欧洲制药工业协会联合会（EFPIA）发布了一份战略文件，建议：
- 为采用NAM提供监管激励
- EMA、FDA和PMDA（日本药品医疗器械局）之间的协调统一
- 更新指南以加速摆脱动物测试的过渡
未来展望
展望未来，器官芯片领域正经历一段意义深远的转型期。然而，必须强调的是，无论是3Rs框架还是现行立法，都不意味着动物模型在当今漫长的药物开发旅程中已被完全取代。器官芯片及其他NAM技术代表了强大且互补的工具，它们已经与动物模型一道应用于药物开发中。监管推动力和技术成熟度正在交汇，使得更广泛地采纳器官芯片技术变得越来越可行。
凭借在基于压力的流体系统方面的专业经验，我们每天都能看到，器官芯片的成功绝不仅仅依赖于卓越的工程设计。它还需要多器官整合与自动化，而这需要制药公司、学术研究人员、监管机构以及技术提供商之间的持续合作来支持。这种协作生态系统将决定器官芯片从创新的研究设备演变为临床前工作流程标准组件的速度。
塑造未来的一个主要力量是向全身微生理系统过渡。连接肠、肝、肾、血管和免疫模块，使得研究药物ADME的方式能够更好地反映人体的系统性反应。与此同时，未来十年必将迎来向自动化和工业化方向的决定性推动。器官芯片灌流、实时监测和标准化的芯片格式，将促成可重复且符合GLP（良好实验室规范）要求的工作流程。通过降低操作复杂性，自动化降低了制药团队将器官芯片纳入早期发现、ADME测试和临床前毒理学研究的门槛，提供了制药行业采纳所需的预测性和稳健性。
最后，也许最重要的驱动力是监管机构的接纳。《FDA现代化法案2.0》、NAMs项目、ISTAND以及EMA内部的同步进展，标志着一个全新监管时代的正式开启。这些政策并未消除动物测试，但它们为在提交资料中纳入器官芯片数据，以及在明确的使用场景中验证基于芯片的检测方法建立了清晰的路径。
在这个不断演变的环境中，对工业界和学术界的建议很明确：开始在特定领域整合器官芯片技术。建立内部专业知识储备，生成对比数据集，并积极参与验证工作。药物开发的未来不会由任何单一的利益相关者主导，而是取决于生物学家、工程师、监管者和技术开发者之间的集体协作，大家有着共同的目标：在减少对动物模型依赖的同时，提高人体相关性。
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References
[1] J. Zuo, Y. Fang, R. Wang, and S. Liang, “High-throughput solutions in tumor organoids: from culture to drug screening,” Stem Cells, vol. 43, no. 1, p. sxae070, Oct. 2024, doi: 10.1093/stmcls/sxae070.
[2] V. Carvalho, M. Bañobre-López, G. Minas, S. F. C. F. Teixeira, R. Lima, and R. O. Rodrigues, “The integration of spheroids and organoids into organ-on-a-chip platforms for tumour research: A review,” Bioprinting, vol. 27, p. e00224, Aug. 2022, doi: 10.1016/j.bprint.2022.e00224.
[3] D. Sun, W. Gao, H. Hu, and S. Zhou, “Why 90% of clinical drug development fails and how to improve it?,” Acta Pharm Sin B, vol. 12, no. 7, pp. 3049–3062, Jul. 2022, doi: 10.1016/j.apsb.2022.02.002.
[4] “US – Research – Roadmap to Reducing Animal Testing in Preclinical Safety Studies | Animal Legal & Historical Center.” Accessed: Feb. 06, 2026. [Online]. Available: https://www.animallaw.info/administrative/us-research-roadmap-reducing-animal-testing-preclinical-safety-studies
[5] S. S. Bale, L. Moore, M. Yarmush, and R. Jindal, “Emerging In Vitro Liver Technologies for Drug Metabolism and Inter-Organ Interactions,” Tissue Engineering Part B: Reviews, vol. 22, no. 5, pp. 383–394, Oct. 2016, doi: 10.1089/ten.teb.2016.0031.
[6] G. A. Van Norman, “Limitations of Animal Studies for Predicting Toxicity in Clinical Trials,” JACC Basic Transl Sci, vol. 4, no. 7, pp. 845–854, Nov. 2019, doi: 10.1016/j.jacbts.2019.10.008.
[7] A. Granzotto, B. Vissel, and S. L. Sensi, “Lost in translation: Inconvenient truths on the utility of mouse models in Alzheimer’s disease research,” eLife, vol. 13, p. e90633, doi: 10.7554/eLife.90633.
[8] S. Sreenivasamurthy, M. Laul, N. Zhao, T. Kim, and D. Zhu, “Current progress of cerebral organoids for modeling Alzheimer’s disease origins and mechanisms,” Bioeng Transl Med, vol. 8, no. 2, p. e10378, Aug. 2022, doi: 10.1002/btm2.10378.
[9] D. E. Ingber, “Human organs-on-chips for disease modelling, drug development and personalized medicine,” Nat Rev Genet, vol. 23, no. 8, pp. 467–491, Aug. 2022, doi: 10.1038/s41576-022-00466-9.
[10] C. M. Leung et al., “A guide to the organ-on-a-chip,” Nat Rev Methods Primers, vol. 2, no. 1, p. 33, May 2022, doi: 10.1038/s43586-022-00118-6.
[11] A. Y. Peng and B. E. Lee, “Microphysiological Systems for Cancer Immunotherapy Research and Development,” Adv Biol (Weinh), vol. 8, no. 8, p. e2300077, Aug. 2024, doi: 10.1002/adbi.202300077.
[12] J. J. Han, “FDA Modernization Act 2.0 allows for alternatives to animal testing,” Artif Organs, vol. 47, no. 3, pp. 449–450, Mar. 2023, doi: 10.1111/aor.14503.
[13] C. for D. E. and Research, “FDA’s ISTAND Pilot Program accepts a submission of first organ-on-a-chip technology designed to predict human drug-induced liver injury (DILI),” FDA, Sep. 2025, Accessed: Feb. 09, 2026. [Online]. Available: https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fdas-istand-pilot-program-accepts-submission-first-organ-chip-technology-designed-predict-human-drug
[14] O. of the Commissioner, “FDA Announces Plan to Phase Out Animal Testing Requirement for Monoclonal Antibodies and Other Drugs,” FDA. Accessed: Feb. 09, 2026. [Online]. Available: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-announces-plan-phase-out-animal-testing-requirement-monoclonal-antibodies-and-other-drugs