使用 Omi™ 双模块平台的肝-肾器官芯片模型
他克莫司是一种常用的免疫抑制剂，通常开给肝移植患者使用，但由于其治疗窗窄且药代动力学变化大，因此具有很高的肾毒性风险。由于肝脏和肾脏在他克莫司的代谢、分布和清除中都起着关键作用，因此了解跨器官相互作用至关重要。双模块肝-肾器官芯片平台提供了一个与人体相关的模型，用于研究他克莫司的药理学、转运蛋白动力学以及潜在的药物相互作用，以期更好地预测药物在临床环境中的行为和安全性。
在此应用笔记中，双模块 Omi 器官芯片平台在肝-肾模型中维持了培养基和药物连续 48 小时的循环。
本应用笔记是与利摩日大学药理学与移植 UMR 1248 实验室、Isy Petit、Jean-Sebastien Bernard、Florent Di Meo 博士和 Nicolas Vedrenne 博士合作撰写的。
阅读完整的应用笔记以获取完整的分析数据和方法（英文版)。
利用器官芯片 (OOC) 技术深入了解肝肾相互作用
肝移植后的肾功能障碍通常归因于他克莫司治疗，这突显了开发能够捕捉器官间药理学的先进模型的必要性。肝脏和肾脏通过肝脏代谢（例如 CYP3A4/5）、胆汁排泄以及肾脏转运蛋白介导的摄取/外排（图 1）共同决定了他克莫司的药物处置过程。然而，传统的体外和体内系统往往缺乏忠实重现器官串扰和动态药物流动的能力。
图 1. 他克莫司药理学：肝脏和肾脏的参与。图示展示了他克莫司经肝脏 CYP3A4/5 酶代谢、胆汁消除（约 90%）、少量尿液排泄（约 10%），以及在肝脏和肾脏腔室中由 P-gp 介导的外排。
为什么肝-肾器官芯片模型在药理学研究中至关重要
器官芯片 (OOC) 技术提供了一种在流体流动下控制生理微环境的解决方案。单器官芯片用于建模和评估特定参数，如毒性、剪切应力的影响、血管相互作用、癌症治疗等。而互联的多器官模型则允许研究跨器官反应。最近的文献综述强调了多器官器官芯片在 ADME（吸收、分布、代谢、排泄）、药物相互作用和毒性测试中的应用日益增加，相较于体内模型或静态模型，其具有更高的临床转化相关性[1]。
肾脏特异性模型专注于重现肾近端小管主动转运功能和代谢梯度的关键生理条件。当与肝脏芯片系统结合时，这种集成的多器官模型允许研究肝脏代谢如何影响肾脏暴露及潜在毒性。
构建肝-肾双模块器官芯片模型：材料与方法
- 细胞培养：在 Be-Doubleflow 和 µSlide 装置中培养 RPTEC/TERT1 近端小管细胞和 HepaRG 细胞球体，以模拟肾脏和肝脏腔室。
- Omi 双模块模式：肾脏腔室以 10 µL/min 的速度、肝脏腔室以 20 µL/min 的速度进行 48 小时的自动化双循环，以模拟生理灌注
- mRNA 定量：通过 qPCR 分析评估转运蛋白和受体的表达变化。
- 免疫荧光：在 HepaRG 细胞球体中进行蛋白质定位和功能验证。
- LC-MS/MS 化合物定量：测量培养基中的他克莫司及其代谢物。
- 代谢组学研究：全面分析由处理条件诱导的代谢改变。
图 2. 肝-肾双模块器官芯片装置概述
基于肝-肾器官芯片模型的他克莫司代谢与药物相互作用研究洞察
Omi™ 双模块器官芯片平台提供了一个与人体相关的肝-肾器官芯片模型，用于在互联的多器官系统中研究药物代谢、药代动力学、清除率以及药物相互作用。
该系统使用他克莫司作为模型化合物，重现了肝脏代谢和肾脏清除的关键特征。他克莫司的浓度在肝脏腔室中迅速下降，并在约 8 小时后趋于稳定，这反映了 HepaRG 肝细胞的主动摄取和代谢；而在尿液腔室中检测到的较低水平，与有限的肾脏清除率和主要以胆汁排泄为主的特点相一致。
图 3. 他克莫司对双器官模型的影响。 (A) 他克莫司 (10µM) 处理组（红色）和他克莫司 (10µM) + 二甲双胍 (1mM) 联合处理组（绿色）期间（每个条件 n=3），左侧肝脏腔室和右侧尿液腔室中上方图表的他克莫司曲线下面积 (AUC) 以及下方图表的去甲基他克莫司曲线下面积；彩色区域代表误差棒范围。
在肝脏和肾脏腔室中检测到去甲基他克莫司代谢物，证明了双器官平台模拟药物转化、代谢物转运和器官特异性反应的能力。转录组学分析进一步揭示了转运蛋白和核受体的反应，包括在他克莫司暴露后稳定的 ABCB1/P-gp 和 ABCC4/MRP4 表达，以及轻微的 ABCC2/MRP2 调节。
这些结果突显了肝-肾器官芯片技术在预测性药物开发、毒性测试以及药物相互作用机制研究方面的潜力，为传统的体外模型提供了一种更具生理相关性的替代方案。
实验数据已经非常明确：单向流是提高生理相关性的绝对关键。请不要再向静态培养或不够理想的摇床平台妥协了。
即刻体验Omi™的独特优势
- 申请产品演示：亲眼见证Omi™平台如何与您现有的微流控芯片实现无缝整合。
- 咨询专业技术专家：与我们的应用科学家一对一交流。
